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心衰的药物治疗看看最新综述怎么说

发布时间:2020-05-22 15:47:30 已有: 人阅读

  心衰是一种由心脏结构或功能损害导致心室充盈或射血能力受损而引起的一组综合征。目前,心衰可分为三种类型:射血分数降低的心衰(HFrEF)、射血分数处于中间范围的心衰(HF with mid-range EF, HFmrEF)和射血分数保留的心衰(HFpEF)。尽管在过去的几十年中,在HFrEF治疗方面取得了显著的进展,但心衰仍是一种致命性疾病。近日,Adv Exp Med Biol发表的综述总结了心衰药物治疗的进展,包括急性心衰治疗药物、预防药物,以及一些潜在的新药。

  治疗心衰的主要目的是减轻心衰症状,延长生存期,提高生活质量,防止疾病进展。减少水钠潴留是改善症状、增加心脏收缩功能和血管扩张的第一步。因此,利尿剂、正性肌力药物和血管扩张剂可作为稳定患者失代偿体征的一线用药。当患者的症状减轻时,需考虑如何延长患者生存期。因此,血管紧张素转换酶(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、β受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂等拮抗神经激素系统的药物是HFrEF治疗的基石。

  利尿剂是减轻急性心衰症状的首选。其可通过增加水、钠离子和其他离子的排泄量来增加尿量,从而降低血浆及细胞外液的量,减少周围充血。利尿剂治疗的目的是用最低的可到达剂量,来达到并维持患者正常的血容量。根据作用机制,利尿剂大致可分为三类:噻嗪类、袢利尿剂和保钾利尿剂。新型的排水利尿剂(aquaretics)越来越受到人们的重视。在大多数患者中,使用袢利尿剂即可迅速改善患者症状。

  利尿剂众所周知的副作用,包括电解质和代谢紊乱,容量减少以及氮质血症。袢利尿剂最常见的副作用为钾缺乏,医生通常建议将血清钾浓度维持在4.0-5.0 mEq/L之间。在补充钾时,应尽量使用KCL缓释片或可溶性液剂。利尿剂过量时,患者有发生低血压和氮质血症的风险,通常在降低剂量或使用频率后可缓解。在某些晚期患者中,可接受的血清肌酐水平升高可能是维持心衰症状所必需的。

  利尿剂抵抗是利尿剂使用的固有限制之一,虽然目前仍未明确其潜在机制,但一些临床决策可能会有所帮助。门诊患者的主要应对策略为同时使用两种利尿剂。在袢利尿剂使用时,增加作用于近曲小管或远曲小管的利尿剂通常有效。此外,每天多次服用短效利尿剂,或持续静脉输入袢利尿剂也可能有效。

  在无低血压的情况下,血管扩张剂可作为一线药物与利尿剂联合应用,以改善急性心衰患者的充血症状。

  血管扩张剂可分为三类:降低前负荷的静脉扩张剂、降低后负荷的动脉扩张剂和均衡血管扩张剂(同时作用于动脉和静脉系统)。目前可用的血管扩张剂包括硝酸酯类药物(硝酸、硝酸异山梨酯)、硝普钠(SNP)及重组人脑利钠肽(奈西立肽)。

  此类药物均可通过激活平滑肌细胞的可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)发挥作用,从而导致细胞内环鸟苷磷酸(cGMP)的浓度升高,以及随后的血管舒张。尽管较少研究证实血管扩张剂可改善短期和长期预后,但在危及生命的患者中,大多数医生仍然会使用其来稳定失代偿性心力衰竭。

  正性肌力药物以及具有血管扩张作用的正性肌力药物(正性肌力-血管扩张剂)可通过环磷酸腺苷(cAMP)介导来增加心输出量,还可通过血管舒张降低肺动脉楔压(PCWP)。

  然而,即使短期使用静脉内正性肌力药物(地高辛除外),患者的副作用也可显著增加,例如低血压、房性或室性心律失常、住院死亡率和长期死亡率。这些药物仅可应用于伴心室扩张和射血分数降低的患者,患者可有低收缩压(90 mmHg)或低心输出量(有充血或器官低灌注迹象)等表现。

  除此之外,静脉正性肌力药物还可用于心源性休克的临时治疗,以防止血流动力学紊乱;在等待进行机械循环支持治疗、心室辅助设备或心脏移植的患者进行更明确的治疗前,其还可作为患者维持生命的“桥接”治疗。在此类药物的使用过程应密切监测,在恢复足够的器官灌注前应立即停止应用。

  血管加压素可用于有明显中枢器官低灌注的患者。此类药物将以牺牲外周灌注和增加后负荷为代价,重新分配心输出量。苯肾上腺素是一种选择性的α1受体激动剂,具有强效的可直接导致动脉血管收缩的作用。去甲肾上腺素对α1和β1受体有较强的激动作用,对β2受体亦有较弱的激动作用。在严重低血压,尤其是当低血压与全身血管舒张(并非心输出量减少)相关时,患者可使用血管加压素进行治疗。然而,这两种药物均可引起终末器官低灌注及组织坏死。

  在心衰治疗方面,松弛素(Relaxin)、内皮素受体拮抗剂、sGC激活剂、心肌肌球蛋白激活剂、伊司他肟(Istaroxime)、Stresscopin、尼可地尔(Nicorandil)显示了初步的疗效,但仍需进一步研究证实其疗效和安全性,我们拭目以待。

  逆转心脏重构的药物,如抑制肾素-血管紧张素系统(RAS)和肾上腺素能神经系统过度激活的药物,可预防心衰进展。除禁忌证患者外,心衰患者必须使用ACEI/ARB/ARNI、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂,以延长患者生存期。

  在相关临床试验中,ACEI的疗效已经得到了证实。除外患者有不可耐受的副作用发生,否则患者均需进行目标剂量治疗。然而, 截至目前尚无证据表明哪种ACEI的疗效更好。

  ACEI的不良反应包括肾功能恶化、高钾血症、症状性低血压、咳嗽,以及罕见的血管水肿。肌酐水平≥221 mmol/L或≥2.5 mg/dl、eGFR≤30 ml/min/1.73 m2以及高钾血症患者不应使用ACEI。

  因咳嗽或血管水肿而不耐受ACEI的患者可使用ARB进行治疗。不耐受ACEI的患者在使用ARB时或有相同的副作用。在这些情况下,可考虑联合使用肼屈嗪和口服的硝酸盐类药物。

  因咳嗽、皮疹和血管性水肿而不耐受ACEI的患者或对ARB有良好的耐受性,因此左室射血分数(LVEF)40%的症状或无症状患者可应用ARB进行治疗。ACEI和ARB均可抑制RAS,但作用机制不同:ACEI可阻断将血管紧张素I转化为血管紧张素II的酶,ARB则可阻断血管紧张素II对血管紧张素1型受体的作用,该受体亚型负责所有不良的生物学效应。

  目前,多种ARB被批准用于高血压的治疗,其中三种(氯沙坦、坎地沙坦与缬沙坦)已广泛应用于心衰治疗。研究显示,ARB(坎地沙坦与缬沙坦)治疗可显著降低因心衰恶化的住院风险,而非全因住院风险。坎地沙坦可降低心血管疾病的死亡风险。

  ARNI是由ARB和脑啡肽酶(neprilysin,NEP)组成的复合制剂,NEP可通过阻断NEP清除利钠肽,增加内源性利钠肽,发挥其利尿、降压、降低RAS系统活性、降低交感神经系统兴奋性的作用。ARNI被推荐用于有慢性症状的NYHA II或III级HFrEF患者,患者可耐受ACEI或ARB。

  PARADIGM-HF试验首次证实了ARNI在降低心衰方面的疗效。该试验在LVEF≤40%的症状性患者中,对比了ARNI(沙库巴曲/缬沙坦)与依那普利的疗效。研究显示,ARNI较ACEI可显著降低心血管死亡或心衰住院风险。然而,ARNI使用与低血压和肾功能不全风险相关,还可导致血管性水肿。

  β受体阻滞剂的应用是HFrEF治疗取得的重大进展,其可通过竞争性拮抗一个或多个肾上腺素能受体(α1、β1和β2),尤其是β1肾上腺素能受体,抑制持续激活的中枢神经系统的有害影响。β受体阻滞剂可逆转心衰患者的左室重构,减轻患者症状,预防住院,延长患者生命,适用于LVEF<40%的患者。

  包括合并糖尿病、慢性阻塞性肺病和外周血管疾病在内的绝大多数心衰患者(85%)对β受体阻滞剂都有良好的耐受性。仅部分患者(10%-15%)因液体潴留或症状性低血压而不耐受β受体阻滞剂。

  由于起始或增加β受体阻滞剂剂量时或导致液体潴留恶化,因此剂量滴定的时间间隔不应<2周。另外,在起始β受体阻滞剂治疗前,必须优化利尿剂剂量,且应维持干体重。

  起始β受体阻滞剂治疗后,患者可感觉全身疲惫或虚弱。大多数情况下,疲惫感可于数周或数月内自然消退,但有时会因副作用加重而降低剂量或停止治疗。除此之外,β受体阻滞剂还可能导致心动过速和/或加重心脏传导阻滞。因此,若患者的心率下降到50次/分和/或出现Ⅱ度或Ⅲ度心脏传导阻滞、症状性低血压,则应降低β受体阻滞剂的剂量。不推荐有活动性支气管痉挛的哮喘患者使用β受体阻滞剂。

  醛固酮受体拮抗剂被推荐用于NYHA II 或IV级的LVEF降低(35%)的心衰患者,以及正在进行标准治疗(利尿剂、ACEI或β受体阻滞剂)的患者。

  螺内酯是一种人工合成的类固醇,其结构与醛固酮相似,为醛固酮的竞争性。通常,其可作为一种相对弱效的利尿剂,且无低钾血症风险。螺内酯应用的初始剂量应为12.5-25 mg,1次/天,并逐渐增加至25-50 mg,1次/天的目标剂量。依普利酮的初始剂量为25 mg,1次/天,并逐渐增加至目标剂量50 mg,1次/天。

  醛固酮受体拮抗剂的副作用主要时危及生命的高钾血症,尤其是在进行钾补充剂或潜在肾功能不全的患者中。肌酐2.5 mg/dl(或肌酐清除率<30 ml/min)或血钾5.5 mmol/L时,不推荐应用醛固酮受体拮抗剂进行治疗。此外,在进行醛固酮受体拮抗剂治疗时,10%-15%的患者可出现男性乳腺发育症,此时可使用依普利酮进行替代治疗。

  伊伐布雷定是一种选择性的心脏窦房结特异性If电流阻滞剂,可减慢窦性心律,在患者心率较高时有效。SHIFT试验还证实,伊伐布雷定可改善LVEF≤35%的症状性患者(窦性心律,心率≥70次/分,且接受标准药物治疗)的结局。

  地高辛和洋地黄毒甘是最常用的心脏糖甙类药物。地高辛可快速改善患者的血流动力学状况,且不增加心衰,不降低血压,适用于因心排量降低而发生低血压的患者,但中-重度心肌损伤、持续性缺血或晚期房室传导阻滞患者不可应用地高辛。地高辛的常用剂量为0.125-0.250 mg/d。绝大多数患者的地高辛使用剂量应为0.125 mg/d,血清地高辛浓度应<1.0 ng/ml,尤其是老年患者、肾功能受损及低体重患者。

  地高辛的不良反应主要为:①心律失常,包括心脏传导阻滞(尤其是在老年患者中)和异位/折返性心律失常;②神经系统并发症,如视觉障碍、定向障碍和精神错乱;③胃肠道症状,如厌食、恶心和呕吐。

  TCM已有2000多年的历史,有其独特的理论及丰富的经验。尽管目前尚无明确TCM对长期预后的影响,但其仍在心衰治疗中发挥了积极作用。

  最近,一系列高质量的随机对照试验证实,TCM可改善心衰患者的硬终点或替代终点。纳入512例慢性心衰患者的随机对照试验显示,在12周时,芪苈强心胶囊较安慰剂可显著改善患者的NT-proBNP水平、LVEF、生活质量及心脏负荷事件。另一研究(5150例慢性心衰)显示,在24周时,暖心胶囊可降低患者的住院率和急性心衰发生率。纳入280例患者的多中心随机试验证实,参草通脉颗粒可提高患者的LVEF。这些TCM的安全性同样较好。

  目前普遍认为,HFpEF患者至少占心衰患者总数的50%。虽然通常认为HFpEF与左心室舒张、顺应性和充盈异常相关,但其病理生理机制更加复杂,因此许多随机对照试验未能找到有效的治疗方法。药物可使HFrEF患者获益,但在HFpEF患者中的疗效并不明显。

  目前来讲,HFpEF的治疗应包括容量超负荷的治疗(利尿剂)、心血管和非心血管因素共存的治疗、有氧运动训练、自我保健教育,以及针对难治性或因心衰而频繁入院患者的疾病管理。

  [3]国家卫生计生委合理用药专家委员会, 中国药师协会. 心力衰竭合理用药指南(第2版) [J]. 中国医学前沿杂志(电子版),2019; 11(7): 1-78.

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